Ожиріння в менопаузі

Ожиріння на фоні інсулінорезистентності є одним із провідних критеріїв метаболічного синдрому (МС), поширеність якого серед дорослого населення США становить 23,7% (24% серед чоловіків та 23,4% серед жінок). При цьому:

• у вікових групах від 20 до 49 років МС найчастіше спостерігався у чоловіків;
• у віковій групі 50-69 років поширеність МС практично однакова у чоловіків та жінок;
• а у віці 70 років і більше МС найчастіше спостерігався у жінок.

Велика, в порівнянні з чоловіками, частота метаболічного синдрому у жінок у старших вікових групах зумовлена ​​настанням менопаузи. Цей висновок підтверджується даними дослідження, проведеного США серед жінок-емігранток з колишнього СРСР. У 25% жінок спостерігався МС за критеріями Національної освітньої програми з холестеролу, при цьому частота його була вищою у жінок у постменопаузі. При багатофакторному аналізі з урахуванням віку та менопаузального статусу постменопауза була незалежним прогностичним параметром компонентів МС. Підвищений ризик розвитку ожиріння та цілого ряду інших патологічних станів на фоні дефіциту естрогенів зумовлює інтерес до вивчення метаболічного синдрому в період менопаузи у жінок, який був виділений як особлива нозологія, названа менопаузальним метаболічним синдромом (ММС ) Проблема ММС почалася обговорюватись клініцистами наприкінці 90-х років ХХ століття. Причиною цього стало неухильне збільшення тривалості життя жіночого населення. За даними статистичного щорічника США, нині віку менопаузи досягають 95% жінок, тоді як на початку минулого століття цей показник був нижчим за 60%, тобто за сторіччя життя жінки збільшилося на 30–40 років. Багато авторів дотримуються класифікації менопаузального метаболічного синдрому, що ґрунтується на принципах метаболічних змін у менопаузі, в основі розвитку яких лежить зниження рівня жіночих статевих гормонів. Результатом цього є швидке збільшення маси тіла за короткий час (6–8 місяців) та розвиток абдомінального ожиріння після настання менопаузи.

Патогенез ММС

Найважливіша роль розвитку ММС належить впливу ожиріння чи надлишкової маси тіла. Швидке збільшення маси тіла після менопаузи спостерігається приблизно 60% жінок.

Гормональний фактор

Вже період перименопаузи відзначається вікове зниження функції яєчників, виснаження фолікулярного апарату, зміна секреції гормонів яєчниками і чутливості фолікулів до гонадотропінам. Зниження рівня естрогенів у менопаузі супроводжується розвитком ожиріння, остеопорозу або остеопенії, порушенням гемостазу, а також суттєвим збільшенням числа факторів ризику атерогенезу, що ведуть до розвитку ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертонії, атеросклерозу та інсультів. Як відомо, статеві гормони визначають характер розподілу жирової тканини. Естрогени та прогестерон впливають на локалізацію жиру в сіднично-стегновій ділянці (гіноїдний тип). Андрогени відповідають за андроїдний (абдомінальний) тип ожиріння з абдомінальною локалізацією жиру. Крім того, жирова тканина є місцем екстрагонадного синтезу та метаболізму естрогенів за участю ароматази цитохрому Р450. Підвищення активності ароматази із віком сприяє повільній біологічній трансформації у відповідь на виключення гормонів яєчників. При менопаузальному метаболічному синдромі дефіцит статевих гормонів веде до зниження рівня тестостерон-естрадіолзв’язуючого глобуліну (ТЕСГ), що сприяє збільшенню вмісту вільних андрогенів у кровотоку. А андрогени, як відомо, самі собою сприяють андроїдному розподілу жиру. За даними І. Г. Шестакової, збільшення маси тіла починається у віці 42-46 років, тобто з початком перименопаузального періоду. У цій групі жінок індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2 зустрічається лише у 7% випадків і найчастіше знаходиться в межах 26–29 кг/м2. З настанням менопаузи втричі зростає кількість жінок з ІМТ > 30 кг/м2, більш ніж удвічі знижується кількість пацієнток із нормальним ІМТ. Несприятлива динаміка маси тіла супроводжується зміною статури: формується центральний або абдомінальний (андроїдний) варіант ожиріння, що, безсумнівно, пов’язано з ослабленням естрогенного впливу на тканини, зміною балансу статевих стероїдних гормонів у бік андрогенів за рахунок біосинтезу тестостерону, що зберігається, над я.

Енергетичний фактор

Ще однією ланкою патогенезу ожиріння при менопаузальному метаболічному синдромі є уповільнення базального метаболізму (витрати енергії) на фоні дефіциту статевих гормонів. Було висунуто гіпотезу про те, що зниження швидкості базального метаболізму в постменопаузі пов’язане зі зменшенням маси метаболічно активних тканин, переважно м’язової. Той факт, що зниження основного обміну у жінок у постменопаузі сприяє збільшенню ваги на 3-4 кг на рік, ще раз підтверджує безперечну участь стероїдних гормонів у формуванні симптомокомплексу ММС.

Міграція жирової тканини

Встановлено, що збільшення маси тіла відбувається не тільки за рахунок збільшення кількості жиру, але і його перерозподілу в область передньої черевної стінки. У порівнянні з підшкірною жировою тканиною, інтраабдомінальна жирова тканина має більш високу метаболічну активність і чутливість до симпатичної стимуляції. Це зумовлено відносно високою щільністю β1- та β3-адренорецепторів (опосередковують посилення ліполізу шляхом активації гормонозалежної та ліпопротеїнової ліпази), андрогенних та кортикостероїдних рецепторів та низькою концентрацією β2-адренорецепторів (стимуляція яких знижує швидкість ліполізу). Знижена кількість рецепторів інсуліну на мембранах адипоцитів вісцеральної жирової тканини визначає її слабку чутливість до антиліполітичних ефектів інсуліну, особливо в постпрандіальний період. Інтенсивний ліполіз вісцерального, інтраабдомінального жиру в умовах зниженої анаболічної дії інсуліну призводить до підвищеної мобілізації вільних жирних кислот із жирової тканини, концентрація яких може у 20–30 разів перевищувати їхню концентрацію, що спостерігається за відсутності вісцерального ожиріння. При надходженні великої кількості вільних жирних кислот у портальну систему вони використовуються як субстрат для синтезу тригліцеридів і стимулюють глюконеогенез. Ці зміни посилюються тим, що після настання менопаузи відзначається збільшення кількості вісцерального жиру, який може впливати на метаболічні процеси незалежно від ступеня виразності підшкірно-жирової клітковини. інтраабдомінального жиру в умовах зниженої анаболічної дії інсуліну призводить до підвищеної мобілізації вільних жирних кислот із жирової тканини, концентрація яких може у 20–30 разів перевищувати їхню концентрацію, що спостерігається за відсутності вісцерального ожиріння. При надходженні великої кількості вільних жирних кислот у портальну систему вони використовуються як субстрат для синтезу тригліцеридів і стимулюють глюконеогенез. Ці зміни посилюються тим, що після настання менопаузи відзначається збільшення кількості вісцерального жиру, який може впливати на метаболічні процеси незалежно від ступеня виразності підшкірно-жирової клітковини. інтраабдомінального жиру в умовах зниженої анаболічної дії інсуліну призводить до підвищеної мобілізації вільних жирних кислот із жирової тканини, концентрація яких може у 20–30 разів перевищувати їхню концентрацію, що спостерігається за відсутності вісцерального ожиріння. При надходженні великої кількості вільних жирних кислот у портальну систему вони використовуються як субстрат для синтезу тригліцеридів і стимулюють глюконеогенез. Ці зміни посилюються тим, що після настання менопаузи відзначається збільшення кількості вісцерального жиру, який може впливати на метаболічні процеси незалежно від ступеня виразності підшкірно-жирової клітковини. При надходженні великої кількості вільних жирних кислот у портальну систему вони використовуються як субстрат для синтезу тригліцеридів і стимулюють глюконеогенез. Ці зміни посилюються тим, що після настання менопаузи відзначається збільшення кількості вісцерального жиру, який може впливати на метаболічні процеси незалежно від ступеня виразності підшкірно-жирової клітковини. При надходженні великої кількості вільних жирних кислот у портальну систему вони використовуються як субстрат для синтезу тригліцеридів і стимулюють глюконеогенез. Ці зміни посилюються тим, що після настання менопаузи відзначається збільшення кількості вісцерального жиру, який може впливати на метаболічні процеси незалежно від ступеня виразності підшкірно-жирової клітковини.

Регуляторний фактор

Зміни гормонального фону при менопаузі пов’язані з регуляцією статевими гормонами експресії різних факторів, що беруть участь у метаболізмі жирів та пов’язані з чутливістю до інсуліну. Так, виявлено, що рівні транскриптів, що кодують адипонектин, рецептор активатора проліферації пероксисом гамма (?-РАПП) та переносника жирних кислот, були суттєво вищими у сідничному жирі у жінок у постменопаузі з низьким рівнем естрогенів, ніж у жирі жінок у пременопаузі або одержують терапію естрогенами. Навпаки, рівні транскриптів альфа-ацетилСоА-карбоксилази, довгого ланцюга ацил-СоА-дегідрогенази та гормоночутливої ​​ліпази були значно вищими в абдомінальному жирі жінок у пременопаузі. На сьогоднішній день відомо, що жирова тканина виробляє численні фактори, що регулюють прийом їжі, що підтримують гомеостаз енергії, що беруть участь у регуляції чутливості до інсуліну, імунної відповіді, у розвитку васкулярних патологій. До факторів, що секретуються жировою тканиною, відносяться лептин, адипсин, білок, що стимулює ацилювання, ангіотензин II, простагландини, адипонектин, резистин, фактор некрозу пухлин, фактор, що інгібує міграцію макрофагів, остеонектин, рецептори сімейства PPAR, інтерлейкін-6. Тому жирова тканина набула статусу ендокринного органу з різноманітними функціями. Є дані, які вказують на важливу роль у розвитку ожиріння альфа-фактора некрозу пухлин (?-ФНП), що виробляється жировою тканиною. Клітинне утворення ?-ФНВ як у жировій тканині, так і в м’язах, і його рівень у плазмі крові значно підвищений у хворих, які страждають на ожиріння у поєднанні з інсулінорезистентністю.

Проміжні висновки

На даний момент доведено, що ключовими моментами патогенезу абдомінального ожиріння під час менопаузи є такі процеси:

• зниження рівня жіночих статевих гормонів;
• відносна гіперандрогенія;
• зниження активності ліпопротеїнліпази в жировій тканині стегново-ягідної області при одночасному її підвищенні в абдомінальних та вісцеральних адипоцитах;
• зміна балансу енергії – зниження швидкості обмінних процесів і натомість підвищення апетиту та збільшення (відносного чи абсолютного) надходження енергії з їжею;
• зниження елімінації хіломікронів, що виділяються після їжі;
• підвищення тонусу симпатичної нервової системи;
• підвищення рівня загальних ліпідів, ЛПНГ, тригліцеридів;
• зниження рівня ЛПВЩ, особливо субфракцій 2 та 3;
• накопичення перекисних похідних ЛПНГ та ЛПДНЩ;
• посилена глюкокортикоїдна стимуляція;
• зниження рівня гормону зростання.

Таким чином, наведені сучасні дані про етіологію та патогенез ММС переконливо свідчать про те, що розвитку патологічного процесу сприяє цілий ланцюг патохімічних, патофізіологічних і патоморфологічних реакцій, що втратили свій природний самоконтроль і включаються в «порочне коло» взаємного посилення. Менопаузальний метаболічний синдром відіграє найважливішу роль у патогенезі вікових змін в організмі жінок внаслідок зниження естрогенної функції яєчників, розвитку метаболічного синдрому, які, у свою чергу, сприяють розвитку ожиріння, цукрового діабету ІІ типу, серцево-судинних та інших захворювань.

Методи корекції

Враховуючи, що саме надмірна вага є пусковим механізмом для розвитку менопаузального метаболічного синдрому, для його ефективного лікування необхідно приділяти пильну увагу боротьбі з ожирінням. Навіть помірне зниження маси тіла призводить до покращення загального стану. При цьому важливо поступове та стійке зниження ваги та здійснення заходів, що сприяють підтримці досягнутого результату.

Модифікація способу життя

Немедикаментозне лікування включає:

• інформування пацієнток про принципи раціонального гіпо- та еукалорійного харчування;
• підвищення фізичної активності;
• зміна життя.

Сьогодні ні в кого не викликає сумнівів, що поєднання дієти та регулярних фізичних навантажень призводить до поліпшення або нормалізації практично всіх складових метаболічного синдрому: зниження маси тіла та артеріального тиску, підвищення чутливості тканин до інсуліну, нормалізації показників ліпідного та вуглеводного обміну та зниження маркерів . Це підтвердило такі дослідження, як Diabetes Prevention Study (Фінляндія), Diabetes Prevention Program, (США). На жаль, як показує досвід, у багатьох випадках модифікація способу життя нездійсненна або дає тимчасовий ефект. Тому використання медикаментозної терапії показано практично у кожному випадку у жінок із менопаузальним метаболічним синдромом.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ)

Так як дефіцит естрадіолу, пов’язаний зі виснаженням фолікулярного апарату яєчників, індукує та підтримує метаболічні порушення в менопаузі, виникає закономірне питання: чи можливе усунення або хоча б «пом’якшення» цих порушень з розривом порочного кола і, отже, зниженням ризику виникнення жиру ЗГТ препаратами естрогенів? Важливим висновком численних досліджень початку нового тисячоліття є те, що в них не виявлено суттєвого впливу ЗГТ на збільшення маси тіла , як вважалося раніше, а також зазначено факт зниження частоти розвитку цукрового діабету ІІ типу на тлі ЗГТ незалежно від особливостей її застосування. Результати низки рандомізованих клінічних досліджень показали, що корисні ефекти ЗГТ щодоРозвитки серцево-судинних захворювань спостерігаються у жінок протягом перших кількох років менопаузального періоду, тому час початку терапії, мабуть, відіграє роль критичного фактора. У численних проспективних дослідженнях відзначається безперечна користь, пов’язана з дією естрогенів на метаболічні фактори ризику , такі як порушений обмін ліпідів, глюкози та інсуліну, надлишок абдомінального жиру, а також пряма дія естрогенів на артерії, що знижує атерогенез. У багатьох обсерваційних дослідженнях було показано збільшення тривалості життята зниження частоти виникнення серцево-судинних ускладнень на фоні прийому ЗГТ Проте необхідно враховувати індивідуальні особливості кожної пацієнтки, відсутність абсолютних та відносних протипоказань, а також ретельний моніторинг з боку гінеколога, ендокринолога та мамолога. Таким чином, у разі відсутності протипоказань ЗГТ може допомогти у профілактиці та лікуванні патологічних станів, пов’язаних з менопаузальним метаболічним синдромом, особливо на його ранніх стадіях. ЗГТ може використовуватися як один з компонентів комплексної терапії, що включає збільшення фізичної активності, а також фармакологічні препарати, які сприяють зниженню маси тіла, підвищенню інсуліночутливості та нормалізації метаболізму вуглеводів та ліпідів.

Використання інсуліносенситайзера метформіну в лікуванні ММС

В останні роки особлива увага приділяється препаратам, які містять метформін (з групи бігуанідів). На сьогоднішній день це один з найбільш ефективних та доступних для пацієнтів лікарських засобів для боротьби з ожирінням на тлі інсулінорезистентності. Дуже важливою особливістю дії метформіну є уповільнення всмоктування вуглеводів з кишечника, що забезпечує зменшення постпрандіальної глікемії. Метформін має анорексигенний ефект. Зниження споживання їжі активно позначається зниження маси тіла пацієнтів, отже, на ступені ожиріння. Всі позитивні сторони дії метформіну дозволяють широко застосовувати його у клінічній практиці для лікування менопаузального метаболічного синдрому. За даними Ендокринологічного наукового центру РАМН, застосування метформіну (у дозі 1000–1500 мг/добу) у пацієнток з ММС протягом 6 місяців призводило до зниження маси тіла, в середньому, на 12–15% від вихідної, зменшення маси вісцеральної жирової тканини (за даними магніторезонансної томографії) . За даними О.Р. Григорян (2006), при використанні метформіну (1 000 мг/добу) у жінок віком 45–52 років з верифікованим менопаузальним метаболічним синдромом через 6 місяців спостереження виявлено значне зниження ІМТ (на 8,2%), зниження відношення обсягу талії до обсягу стегон (ВІД/ПРО) на 6,4%. У той же час у контрольній групі жінок (зміна способу життя) спостерігали достовірне збільшення ІМТ (на 5,1%) за незмінних показників ВІД/ПРО. У жінок, які приймали метформін, відмічено достовірне зниження показника індексу інсулінорезистентності НОМА на 23,7%, а також зниження кількості жирової тканини та рівня лептину. У той же час у контрольній групі індекс інсулінорезистентності, кількість жиру та вміст лептину достовірно збільшились. Авторами зроблено висновок про те, що препарати метформіну мають дію, що сприяє поліпшенню чутливості периферичних тканин до інсуліну, і можуть бути віднесені до патогенетичних видів лікування для пацієнток, які страждають на менопаузальний метаболічний синдром. Вкрай важливо починати терапію в так зване вікно терапевтичних можливостей, тобто в період ранньої менопаузи. У деяких випадках терапія обґрунтована ще під час перименопаузи. Важливим позитивним моментом спільного використання ЗГТ та інсуліносенситайзерів можна вважати більш виражене зниження маси тіла, а також зменшення клінічних проявів (нейровегетативних та психоемоційних), що супроводжують ММС. Це сприяє покращенню якості життя пацієнток, зменшуючи емоційну лабільність та депресію з одночасним підвищенням поведінкової мотивації та посиленням соціальної активності.